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ClodronateLiposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞原理

更新時(shí)間:2021-10-15   點(diǎn)擊次數(shù):2680次

How Do Clodronate Liposomes Induce Apoptosis in Phagocytes?

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通過特定的注射方式(比如靜脈,腹腔等)將 ClodronateLiposomes 給藥于動(dòng)物體內(nèi)后,氯膦酸鹽脂質(zhì)體將與巨噬細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞接觸。吞噬細(xì)胞立即將脂質(zhì)體識(shí)別為外來顆粒,并繼續(xù)破壞這些入侵顆粒。這種破壞的第一步是吞噬作用,其中脂質(zhì)體被細(xì)胞吞噬到稱為吞噬體的內(nèi)部囊泡中,溶酶體含有多種破壞性酶,包括磷脂酶,與吞噬體融合形成吞噬溶酶體。

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溶酶體膜還包含質(zhì)子泵,可降低吞噬溶酶體的內(nèi)部 pH 值。低 pH 值、磷脂酶和其他大分子相互作用都有助于破壞脂質(zhì)體膜,從而釋放包裹的氯膦酸鹽。吞噬溶酶體的低內(nèi)部 pH 值可能有助于氯膦酸鹽穿過吞噬溶酶體膜進(jìn)入巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)的能力。一旦進(jìn)入細(xì)胞溶質(zhì),氯膦酸鹽就會(huì)被錯(cuò)誤地識(shí)別為細(xì)胞焦磷酸鹽,并被幾種 II 類氨?;?tRNA 合成酶用于產(chǎn)生不可水解的 ATP 類似物,腺苷 5'-( β,γ -二氯亞甲基) 三磷酸 (AppCCl 2 p)。


AppCCl 2 p 導(dǎo)致細(xì)胞死亡的確切機(jī)制還不十分清楚。基本上,猜想 AppCCl 2 p 穿過線粒體外膜并與穿過線粒體內(nèi)膜的 ATP/ADP 轉(zhuǎn)位酶不可逆地結(jié)合。抑制這種酶會(huì)啟動(dòng)線粒體內(nèi)膜中的孔開口。線粒體內(nèi)膜完整性的喪失反過來會(huì)導(dǎo)致去極化,并允許從線粒體釋放分子信號(hào),從而通過細(xì)胞凋亡啟動(dòng)細(xì)胞死亡 。


迄今為止,破骨細(xì)胞是僅僅已知在體內(nèi)內(nèi)化游離氯膦酸鹽的細(xì)胞,因此當(dāng)全身給藥于動(dòng)物時(shí),游離氯膦酸鹽僅對(duì)骨骼中的這些細(xì)胞具有毒性。在體內(nèi)將氯膦酸鹽特異性靶向吞噬細(xì)胞的僅僅經(jīng)證實(shí)有效的方法是通過如上所述的脂質(zhì)體。然而,當(dāng)游離氯膦酸鹽直接施用于肺時(shí),更高濃度的游離氯膦酸鹽已被證明可以在體外殺死 RAW 264 細(xì)胞(轉(zhuǎn)化的巨噬細(xì)胞)以及肺中的肺泡巨噬細(xì)胞。這可能是由于游離氯膦酸鹽無法逃離肺中的特化內(nèi)皮,從而導(dǎo)致更高濃度的游離氯膦酸鹽積聚。如果這是游離氯膦酸鹽在肺中產(chǎn)生毒性作用的原因,也許其他特殊的生理隔室,例如血腦屏障后面的腦脊液,也會(huì)積累有毒水平的氯膦酸鹽。


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